A gyermekkori akut limfoid leukémia

A gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) egy rosszindulatú hematológiai betegség, amit a limfoid (nyirok) sejtek rosszindulatú elfajulása jellemez. Bár a ritka betegségek közé tartozik, mégis ez a leggyakoribb gyermekkori hematológiai betegség Magyarországon. Incidenciája (azaz egy meghatározott időszakban észlelt új esetek száma) a magyar populációban 3:100 000-hez, ez körülbelül évi ötven-hatvan új megbetegedést jelent. Leggyakrabban kettő-ötéves kor között alakul ki.

A gyermekkori akut limfoid leukémiában a B- vagy T-limfoid vonal sejtjeinek megváltozott genetikai információja fokozott sejtosztódást eredményez. Kialakulásának okai még nem teljesen ismertek, de az biztos, hogy környezeti és genetikai tényezők egyaránt hozzájárulnak a betegség kialakulásához. A leukémiás sejtek a fehérvérsejtek normális védekező feladatát nem tudják ellátni. Szaporodásukkal és a csontvelőben és a vérben való felhalmozódásukkal kiszorítják az ép elemeket is, ami vérszegénységhez, fertőzésekhez és vérzésekhez vezethet.

A betegség lefolyása nagyon gyors. Gyakori a csontfájdalom, a máj, a lép és a nyirokcsomók megnagyobbodása, sápadtság, bőrvérzések, általános gyengeség. A diagnózis felállításához általános vérkép- és vérkenet- vizsgálatot, majd csontvelőbiopsziát végeznek. A mintákat morfológiai, immunfenotipus- és genetikai vizsgálatoknak vetik alá (Pui et al., 2004).

A gyermekkori akut limfoid leukémia kezelése

Hazánkban a betegeket a Berlin–Frankfurt–Münster- (BFM) munkacsoport által kifejlesztett terápiás protokollok szerint kezelik. Ez egy hat-nyolc hónapos, úgynevezett intenzív kezelési szakaszból, majd további másfél éves fenntartó kezelési szakaszból áll. A protokoll több terápiás ágat tartalmaz, a betegeket ezekbe különböző rizikófaktorok és a kezelésre adott kezdeti válasz alapján osztják be. A kezelés során a betegek többször kapnak intravénásan kemoterápiát (az alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak: vinkrisztin, aszparagináz, daunorubicin, doxorubicin, metotrexát, ciklofoszfamid, citozin-arabinozid, a magas rizikójú ágon továbbá ifoszfamid, vindezin, etopozid, szájon át prednizolon, dexametazon, merkaptopurin, tioguanin). A központi idegrendszert célozva a gerincvelőbe metotrexátot, és a magas malignitású ágon prednizolont, citozin-arabinozidot alkalmaznak, és a betegek egy kis hányada agyi/gerincvelői sugárkezelésben részesül.

A kezelés célja annak az állapotnak (remisszió) az elérése, amikor a beteg tünetmentes, és vérében már nem találhatók kóros sejtek. Ekkor azonban még maradhat leukémia sejt a páciensben, amiből a betegség újra kialakulhat, az eredeti sejtpopuláció megjelenhet, ez a relapszus. Ha öt évig megmarad a remisszió állapota, a beteg gyógyultnak tekinthető, mert ezután már csak ritkán következik be relapszus.

A kemoterápia késői mellékhatásai

Napjainkban a gyermekkori akut limfoid leukémiában (ALL) megbetegedett gyermekek túlnyomó többsége meggyógyul, és még évtizedekig él a betegsége után. Az ötéves túlélés hazánkban is 80% fölé emelkedett. Az ALL kezelése az elmúlt ötven évben nagyon sokat fejlődött. A rizikócsoportok pontos meghatározása, a több gyógyszert alkalmazó kombinált terápia használata, az őssejtátültetés bevezetése és fejlődése, a jobb technikai felszereltség a betegség túlélését jelentősen megnövelte. A gyermekeknél az ötéves túlélés ezek hatására nőtt 30%-ról 80%-ra az elmúlt ötven évben.

Sajnálatos módon azonban a hosszú távú túlélés ALL után nem jelenti azt, hogy az egykori betegek teljesen egészségesek. A kemoterápia nagyon komoly gyógyszeres beavatkozás a szervezet sejtjeinek anyagcseréjébe. Ezért ennek késői mellékhatásai évtizedekkel a kezelés befejezte után is megjelenhetnek. Általában véve a gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek túlélői gyakrabban szenvednek fizikális egészségügyi problémáktól, mint társaik. A túlélők körülbelül 40%-ánál jelentkezik valamilyen egészségügyi probléma a diagnózis után harminc éven belül. A gyermekkori daganatok kezelésének késői mellékhatásai a túlélési idő növekedésével arányosan gyakrabban fordulnak elő. A terápia késői hatásaként többek között másodlagos tumorok, szívproblémák, légzőrendszeri problémák, elhízás alakulnak ki. A szívet ért sugárterhelés, a nagy dózisú antraciklin-kezelés összefügg a késői szívproblémák miatt jelentkező, súlyos, életet is fenyegető következményekkel.

Mivel a daganatos betegségek hosszú távú túlélőinek száma szerencsére növekszik, fontos a kezelés késői mellékhatásainak vizsgálata. Az eredeti betegségük miatt egyre kevesebben halnak meg, sokkal többen a késői szövődmények, késői mellékhatások, többek között a szívproblémák miatt. A károsodás megelőzése különösen fontos a gyermekekben, mert ők a kezelés után még sok évtizedig élnek. A kóros eltérések minél hamarabbi felismerése szükséges a károsító terápia felfüggesztéséhez és a korai kezelés elkezdéséhez. Ezért fontos a betegek állandó vizsgálata a szubklinikus, azaz diagnosztikus eljárással kimutatható, de klinikai tüneteket nem mutató elváltozások felismerése érdekében is.

Ezért a legújabb gyermekkori akut limfoid leukémiával kapcsolatos kutatások elsődleges célja ma már nem csupán a túlélési arány növelése, hanem a felnőttkori életminőség javítása a kemoterápia késői mellékhatásainak minél hamarabbi felismerése és csökkentése által (Fulbright et al., 2011).

A farmakogenetika tudománya

Az 1950-es években dokumentálták először, hogy a gyógyszerek hatásában mutatkozó különbségek okaiért öröklött tényezők is felelősek, ezzel megindítva a farmakogenetikai kutatásokat. Ez azt jelenti, hogy különböző emberek eltérő módon reagálhatnak ugyanarra a gyógyszeres kezelésre, és ez az eltérés gyakran nagyobb az egyes emberek között, mint egy egyénen belül különböző időpontokban. A betegek közt jelentősen eltér a mellékhatások mértéke és kialakulásának ideje, ami a genetikai háttér befolyásoló szerepére utal. A gyógyszeres kezelés hatását befolyásolja az életkor, a szervek működése, gyógyszerkölcsönhatások, a betegség természete, a nem, de a gyógyszerekre adott válasz különbségének 20–95%-ban genetikai oka van. A legtöbb gyógyszerhatást számos géntermék kölcsönhatása határozza meg, melyek befolyásolják a gyógyszerek szervezetbeni sorsát és a gyógyszer szervezetre kifejtett hatását. Különbségek lehetnek a gyógyszercélpont-molekulákat, gyógyszerszállító-fehérjéket, anyagcsere-enzimeket kódoló génekben, és a variánsok között előfordulhat olyan, amely befolyásolja a felszívódást, a szervezeten belüli eloszlást, anyagcserét vagy kiválasztást, és így klinikailag jelentős hatása van. A farmakogenetika és a farmakogenomika az öröklődés szerepét kutatja a gyógyszerekre adott reakció egyedi különbségeiben. A farmakogenetika egyes genetikai variációkra fókuszál, míg a farmakogenomika több genetikai eltérést vizsgál egyszerre, azaz a teljes genom szintjén végez megfigyeléseket. Sok esetben nem elég egyetlen genetikai eltérést vizsgálni, mert például az anyagcsere-enzimek legtöbb variáns formája csak kis mértékben tér el a normál típusútól, viszont több eltérés kombinációja egy anyagcsere-útvonalon belül már jelentős mértékben befolyásolhatja a terápiára adott választ. A farmakogenetika az egyéni variációkat felhasználva lehetőséget ad a személyre szabott gyógyszerezésre: a megfelelő gyógyszer és dózis beállítására, ezzel növelve a kezelés hatékonyságát, és csökkentve a toxicitást, a mellékhatásokat. Ez azoknál a gyógyszereknél különösen fontos, ahol viszonylag kicsi a különbség a káros és a gyógyító dózis között, vagy amelyek esetében nagy az egyének közötti különbség a hatás vagy a mellékhatások tekintetében, és ezeket nehézkes lehetne egyénenként követni, illetve nincs más terápiás lehetőség. A fentiek igazak a kemoterápiás szerekre, és a daganatos megbetegedések súlyos kimenetele miatt is fontos az onkológiában a farmakogenetika alkalmazása. A farmakogenetikai kutatások célja a terápia további személyre szabása, annak érdekében, hogy a terápia hatékonyságát és biztonságosságát növeljék (Sim – Ingelman-Sundberg, 2010).

A fenti folyamatokban közreműködő genetikai eltérések lehetnek többek között egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP-k). Ezek esetében a DNS-t felépítő nukleotidok közül egy kicserélődik, például timin (T) helyett citozin (C) lesz az adott helyen. Az ilyen típusú eltéréseket akkor tekintjük SNP-nek, ha a változat legalább 1%-ban előfordul a vizsgált populációban. Az SNP-k hivatalos azonosítója az rs (reference SNP) rövidítést követő szám, például rs3743527. Az SNP-ket az NCBI (National Center for Biotechnology Information) által létrehozott nyilvános SNP-adatbázisban (URL1) gyűjtik össze.

Az SNP-k előfordulása a xenobiotikumokat, azaz testidegen anyagokat metabolizáló enzimekben, xenobiotikum-szállító molekulákban vagy gyógyszer-célpontokban befolyásolhatja a betegség kialakulását, a kezelés hatékonyságát vagy mellékhatások előfordulását.

Az antraciklinek kardiotoxikus hatása

A gyermekkori akut limfoid leukémia kezelése után előforduló egyik legfontosabb késői mellékhatás a kardiotoxicitás, azaz a szív károsodása, aminek kialakulásában az antraciklinek nagy szerepet játszanak. Az egyes betegek közt jelentősen eltérhet a károsodás mértéke és kialakulásának ideje, ami a genetikai háttér befolyásoló szerepére utalhat. A gyógyszer anyagcseréjében, a mellékhatás kialakulásában szerepet játszó gének egypontos nukleotid polimorfizmusai okozhatnak ilyen eltérést. Az antraciklinek közül a doxorubicin és daunorubicin természetes vegyületek, amelyeket először mint antibiotikumokat izoláltak. A daunorubicint elsősorban hematológiai betegségek, például: leukémiák, limfómák, a doxorubicint szolid tumorok, például: karcinómák, szarkómák kezeléséhez használják. Magyarországon a BMF-protokollokkal kezelt ALL-es gyermekek mind a kettőt kapják.

Az antraciklinek a leghatékonyabb daganatellenes szerek közé tartoznak, a gyógyszer használatának bevezetése hozzájárult a túlélés 80%-ra való növekedéséhez. Alkalmazásukat korlátozza, hogy a szívizomsejteket nagymértékben károsítják. Az antraciklinek okozta kardiotoxicitás kialakulásának menete még nem teljesen ismert, de valószínű, hogy az alapvegyület és az anyagcseretermékei is károsítják a szívet. A folyamatok feltehetőleg egymást erősítik, és a korai toxicitás hozzájárul a betegség későbbi kialakulásához (Lipshultz et al., 2008).

Az antraciklinek zsírban oldódó vegyületek, ezért a sejtek membránján való átjutásuk passzív diffúzióval történik. Egyik sejtkárosító hatásuk a reaktív oxigéngyökök (ROS) képzése, ami többféle úton lehetséges (1. ábra). Az enzimatikus úton szemikinon keletkezik belőlük, amelynek spontán visszaalakulása során először szuperoxid-anion, majd ebből hidrogén-peroxid keletkezik. Antraciklin-vaskomplexek keletkezésekor az antraciklinek

vasionokkal reagálnak; ez is katalizálja a reaktív oxigén gyökök keletkezését. Egyéb antraciklinanyagcsere-termékekről feltételezik, hogy a mitokondriumba bejutva hozzákapcsolódnak a mitokondrium belső membránjában található kardiolipinhez, a légzési láncot gátolják, és hatásukra itt is keletkeznek reaktív oxigéngyökök. Az antraciklinek emellett alkohol-metabolittá (például doxorubicinol) alakulnak, ami felhalmozódva a szívizomban a szívet hosszú távon károsíthatja a szarkoplazmatikus retikulum Ca2+-pumpájának gátlásával. Emellett feltételezik, hogy az antraciklinek a DNS kettős spiráljába is beékelődnek, így meggátolva a DNS-szintézist. Az antraciklinek a sejtekből az ABC-transzporterek segítségével szállítódnak ki, ezért a sejten belüli antraciklinszint fő meghatározója a transzporterek működése. Az ABC-transzporterek (ABC – adenosine triphosphate binding cassette, azaz ATP-kötő kazetta) olyan sejtmembránon átívelő szállítófehérjék, amelyek többek között sokféle káros anyag szállítására képesek, és ezért egyik fontos funkciójuk az emlős szövetek idegen anyagokkal szembeni védelme. Nevük onnan ered, hogy működésük során ATP-t kötnek, ezt bontják, és a felszabaduló energia felhasználásával szállítják át a szubsztrátjaikat a sejtmembránon. Hiányos működésük miatt a szervezet nagyobb mértékben kitett a xenobiotikumok károsító hatásának.

Az antraciklinek által létrehozott toxicitás valószínűleg minden sejtet érint, de a gyorsan osztódó sejtek az ártalmas hatást valószínűleg könnyebben ki tudják védeni. A szívizomsejtek lassan vagy egyáltalán nem osztódnak, károsodás esetén a szív normális szerkezetét inkább a térfogatuk növelésével tartják fenn.

Az antraciklinek oxidatív károsító hatása ellen fontos védelmi rendszer a glutation redox ciklusa. A glutation a fő sejten belüli antioxidáns, az oxidatív stresszel szembeni védekezés egyik legfontosabb eleme. A szívizomsejtekben az oxidatív stresszel szembeni védelmi rendszer részeinek alacsony a szintje, azaz mind a glutation-peroxidáz-, mind a szuperoxid-dizmutáz-, mind a katalázszint alacsony. Az antraciklinek szívkárosító hatásához hozzájárul még az is, hogy a beadásuk után a glutation-peroxidáz-szint jelentősen lecsökken az enzim inaktiválódása miatt. A szívizomsejtek fogékonyabbak az antraciklinek károsító hatására a kardiolipin magas szintje és a fokozott metabolikus aktivitásuk miatt is. A szívizomszövetben a magas ATP-szükséglet miatt igen sok mitokondrium van, ezek funkcióvesztése szintén hozzájárulhat az antraciklinek szívspecifikus károsításához.

Az antraciklinkezelés utáni szívkárosodás korai és késői szakaszra osztható fel. A korai akut kardiotoxicitás a kezelés közben vagy a kezelés utáni egy évben alakul ki. Ebbe az átmeneti rendellenességek is beletartoznak, amiket általában gyógyulás követ. Késői vagy krónikus kardiotoxicitásról akkor beszélünk, ha a tünetek egy évvel a kezelés után jelentkeznek (Mordente et al., 2009).

A szívfunkció vizsgálatára többféle módszer létezik. Az egyik széles körben használt technika a szívultrahang. Ez egy gyors, gazdaságos, biztonságos módszer. A mérés eredményei alapján határozzák meg többek között a lineáris ejekciós frakció értékét. A lineáris ejekciós frakció a bal kamra működésére utal, ha romlik a szívfunkció, csökken az értéke. A szívfunkció jelentős károsodásáról akkor beszélünk, ha a lineáris ejekciós frakció értéke 10 percentilis értékkel csökken az előző vizsgálathoz képest, vagy 30% alatt van.

Az antraciklin okozta kardiotoxicitás lehet aszimptomatikus, amikor csak szívultrahangon követhető változásokat figyelhetünk meg, például a bal kamra tömegének csökkenését vagy lineáris ejekciós frakció csökkenést, de klinikai tünetek nincsenek. Feltételezhető, hogy az antraciklinkezeléshez kapcsolódó nagyon kicsi rendellenesség is maradandó szívizom-károsodáshoz vezet.

Az antraciklinek használata során a betegek között jelentős különbségek figyelhetők meg a szívproblémák kialakulásában, ami genetikai háttér jelenlétére utal. Kutatási eredmények bizonyítják, hogy a szabadgyökképzésben részt vevő gének, az antraciklin-transzportját végző ABC-transzporterek és az antraciklin metabolizáló gének hozzájárulnak a kardiotoxicitás egyéni különbségeihez.

Farmakogenetikai háttér kutatása
saját vizsgálatunk példáján

Az antraciklinek több ABC-transzporternek is szubsztrátjai, amelyek nagyon fontosak ezeknek a gyógyszereknek a sejtből történő kiszállításában. Ezek közül egyik az ABCC1 (ATP-binding cassette, sub-family C, member 1), az ABC-transzporter géncsalád C1-es génje. Minden szövetben jelen van, a legnagyobb mértékben a tüdőben, herében, vesében és a szívben. Fontos szerepe van a káros anyagok szervezetből való eltávolításában és a sejtek védelmében. A vér-szövet gátakban pedig hozzájárul a határfunkció kialakításához (Bakos – Homolya, 2007).

Az antraciklinek kardiotoxicitásának genetikai háttere jobb megértéséhez azt vizsgáltuk, hogy az ALL-es gyermekekben az antraciklinekkel történő kezelés után az ABCC1 gén kilenc egypontos nukleotid polimorfizmusa befolyásolja-e a szív funkcióját. Célunk volt az ALL gyógyításában nagyon hatékonyan alkalmazott antraciklinek mellékhatásként fellépő kardiotoxicitás kialakulásának genetikai hátterét vizsgálni.

A szív működését a bal kamrai lineáris ejekciós frakcióval (linEF) jellemeztük, amit a kezelés során rendszeresen végzett szívultrahangos mérésekből számoltunk. A szívultrahangos mérést a Magyarországon kezelt ALL-s gyermekek esetében a kezelés megkezdése előtt és minden következő antraciklin dózis után elvégzik. Ezen kívül az ismert kardiotoxikus hatás miatt a gyógyulás után is visszahívják évenkénti kontrollra az egykori betegeket.

Munkánkban az antraciklinek kardiotoxikus hatását hat kórházból összegyűjtött 235 beteg adatai alapján tudtuk vizsgálni. Három időpontban végzett szívultrahang adataival számoltunk. Ezek a diagnózis ideje, a kezelés befejezésének ideje, ami átlagosan 2,1 évvel a diagnózis után történt, és az utolsó követési időpont, átlagban 6,6 évvel a diagnózis után.

A vizsgált betegcsoporton kapott eredményeinket az alábbiakban foglaljuk össze. A teljes vizsgálat részletes leírását az eredeti cikkben ismertettük (Semsei et al., 2012). A diagnózis időpontjában mért szívultrahangos adatok alapján számolt linEF-értékek nem tértek el a három genotípuscsoportban egyik SNP esetén sem. Ezt az időpontot kontrollként használtuk. Azt ellenőriztük vele, hogy a szívfunkció nem eredendően alacsonyabb-e bizonyos genotípus esetén, azaz, hogy valóban a kemoterápia hatását mutatja-e a későbbi időpontban kapott összefüggés. A kemoterápia után az rs3743527 TT genotípusú betegek a kezelés befejezésekor meghatározott szívfunkciója szignifikánsan alacsonyabb volt (34,0%), mint a CC (39,5%) és CT (39,3 %) genotípusú betegeké (p=0,001) (1. táblázat). Hasonló tendenciát figyeltünk meg az utolsó szívultrahangmérés alapján számolt linEF-értékeknél. Az rs3743527TT genotípusú betegek utolsó linEF-értéke 35,3%, a heterozigótáké 38,9% a CC homozigótáké 38,7% volt, ami szintén mutatja a TT genotípushoz tartozó alacsonyabb értékeket, bár itt a különbség statisztikailag nem szignifikáns. A vizsgált betegpopulációban az ABCC1 egyik egypontos nukleotid polimorfizmusa összefüggött a csökkent szívfunkcióval. Eredményünk alapján az ABCC1 genetikai variánsai közrejátszhatnak az antraciklinek kardiotoxikus mellékhatásának kialakulásában, befolyásolhatják a szervezet antraciklinek elleni védekezését és a szívfunkció csökkenését okozhatják.

Fontos megjegyezni, hogy a legalacsonyabb mért szívfunkció is a normális tartományban van. A National Cancer Institute (USA) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 megállapítása szerint bal kamrai alulműködést jelent, ha a lineáris ejekciós frakció értéke 30% alatt van. Úgy véljük azonban, hogy a még normális tartományban levő, de alacsonyabbnak mérhető szívműködés a betegben prognosztikus jelentőségű lehet, későbbi súlyosabb szívprobléma kialakulása szempontjából.

A szakirodalomban idáig két olyan közlemény jelent meg a saját vizsgálatunkon kívül, amely ABC-transzporterek szerepét vizsgálja az antraciklinek mellékhatásaként kialakuló szívpanaszokban. Leszek Wojnowski munkacsoportjában non-Hodgkin-limfómás felnőtt betegekben azt találták, hogy összefüggés van ABCC1 rs45511401 egypontos nukleotid polimorfizmusa és az akut antraciklin okozta kardiotoxicitás kialakulása között (Wojnowski et al., 2005). A másik tanulmányban többféle, antraciklinekkel is kezelt gyermekkori tumoros beteget vizsgáltak. Eredményeik között szerepelt az ABCC1 rs4148350 SNP és az antraciklin okozta kardiotoxicitás összefüggése (Vissher et al., 2011). Mindezen ismeretekkel egy irányba mutat a mi eredményünk is, miszerint az ABCC1 fontos szerepet játszhat az antraciklinek szívkárosító hatásában.

Összefoglalva elmondható: a mellékhatások genetikai hátterének, pl. egy gyógyszer szállításában, lebontásában résztvevő enzimek genetikai változatosságának megismerése hozzájárulhat a kezelés személyre szabásához és a társuló betegségek kialakulásának megelőzéséhez. Ily módon genetikai vizsgálatokkal prediktív módon lehet kialakítani az adott személy számára optimális, a mellékhatások minimalizálásával megvalósuló gyógykezelést.
 

Kulcsszavak: akut limfoid leukémia, mellékhatás, farmakogenetika, kardiotoxicitás, antraciklin
 

IRODALOM

Bakos Éva – Homolya László (2007): Portrait of Multifaceted Transporter, the Multidrug Resistance-associated Protein 1 (MRP1/ABCC1). Pflügers Archiv European Journal of Physiology. 453, 621–641.

Fulbright, Joy M. – Raman S, – McClellan, W. S. et al. (2011): Late Effects of Childhood Leukemia Therapy. Current Hematologic Malignancy Reports. 6, 3,195–205.

Lipshultz, Steven E. – Alvarez, J.A. – Scully, R.E. (2008) Anthracycline Associated Cardiotoxicity in Survivors of Childhood Cancer. Heart. 94, 525–533.

Mordente, Alvaro – Meucci, E. – Silvestrini, A. et al. (2009): New Developments in Anthracycline-Induced Cardio-toxicity. Current Medicinal Chemistry. 16, 1656–1672.

Pui, Ching-Hon –Relling, M. V. – Downing, J. R. (2004) Acute lLymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine. 350, 1535–1548.

Semsei Ágnes F. – Erdélyi D. J. – Ungvári I. et al. (2012): ABCC1 Polymorphisms in Anthracycline-induced Cardiotoxicity in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia. Cell Biology International. 36, 1, 79–86.

Sim, Sarah C. – Ingelman-Sundberg, Magnus (2010): Pharmacogenomic Biomarkers: New Tools in Current and Future Drug Therapy. Trends in Pharmacological Sciences. 32, 2, 72–81.

Visscher, Henk – Ross, C. J. – Rassekh, S.R. et al. (2011): Pharmacogenomic Prediction of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity in Children. Journal of Clinical Oncology. 11 Oct. [Epub ahead of print]

Wojnowski, Leszek – Kulle, B. – Schirmer, M. et al. (2005): NAD(P)H Oxidase and Multidrug Resistance Protein Genetic Polymorphisms Are Associated with Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Circulation. 112, 3754–3762.

URL1 • URL2