A sugárvédelmi szabályozás alapfeltevése,
és a kis dózisok kockázatának jelentősége mindennapi életünkben

A sugárvédelmi szabályozás egyik alapvető kérdése, hogy a különböző mértékű sugárterhelések milyen egészségkárosodást okoznak. A szabályozás szempontjából az egészségkárosodások közül is elsősorban azoknak az úgynevezett sztochasztikus hatásoknak a dózisfüggése érdekes, amelyek nem szükségszerű következményei a besugárzásnak. E hatások közül legfontosabbak a különböző daganatos megbetegedések.

Ezek kialakulásának dózisfüggéséről elsősorban azok a felmérések nyújtanak információt, amelyek egy sugárterhelésnek kitett nagyobb embercsoportban határozták meg e betegségek, illetve az ezekből fakadó halálozások gyakoriságát, amelyet azután össze lehetett hasonlítani a sugárzásnak ki nem tett populációra vonatkozó gyakoriságokkal. E felmérések közül a legjelentősebb a Nagaszakira és Hirosimára ledobott atombombák túlélőinek vizsgálata, amely alapján azt állapították meg, hogy a sugárterhelés függvényében a rákkockázat lineárisan nő.

Lényeges azonban, hogy ez a lineáris összefüggés viszonylag nagy dózisoknál tekinthető csak pontosnak. A dózis csökkenésével ugyanis az egyéb környezeti tényezők hatása egyre jelentősebbé válik. Ráadásul a vizsgált populáció mérete elvi minimumot határoz meg a kimutatható kockázat mértékére vonatkozóan, amelynél kisebb kockázat az adott egyedszám mellett akkor sem lenne mérhető, ha az egyéb környezeti tényezők hatását teljes mértékben ki tudnánk szűrni. Így, miközben örömmel vennénk, ha valaki egy adott felmérés révén bebizonyítaná, hogy vannak olyan kicsiny sugárterhelések, amelyeknek nincsen kockázatuk, ez elvi megfontolások alapján is lehetetlen. Nincsen tehát olyan felmérés, amely meggyőző lenne abban a tekintetben, hogy a kockázat kis dózisoknál is arányos a sugárterheléssel. Emiatt a sugárvédelem alapjául szolgáló LNT-hipotézis, (LNT – linear non-threshold; lineáris, küszöb nélküli) amely szerint a kockázat a dózis függvényében lineárisan nő, és az origón halad át, azaz nincsen olyan kicsiny dózis, amely ne növelné a rákkockázatot, valóban feltételezés, nincsen rá bizonyíték.

Azt azonban szem előtt kell tartani, hogy miután a dózis-hatás összefüggésre sugárvédelmi szabályozás épül, ezért valamilyen kapcsolatot szükséges feltételezni a sugárterhelés és a kockázat között. Másképp fogalmazva, az nem lehetőség, hogy anélkül vessük el az LNT-modellt, hogy egy másik dózis-hatás összefüggést állítanánk a helyére. Ugyanakkor annak, hogy milyen dózis-hatás összefüggést feltételezünk, komoly gyakorlati következményei vannak.

Közismert tény, hogy a dohányzás tüdőrákot okoz, amely annál valószínűbben gyógyítható, minél korábban észlelik a daganatot. Az észlelés valószínűségét növeli a mellkasröntgen-vizsgálat, amely viszonylag csekély sugárterheléssel jár, ám valamilyen mértékben növelheti a tüdőrák kialakulásának kockázatát. Ha a kockázat nulla lenne, akkor a rendszeresen dohányzók számára célszerű lenne minél gyakrabban mellkasröntgen-vizsgálatokon részt venni. Ha azonban a röntgenvizsgálat nagy kockázatot jelentene, esetleg nagyobbat, mint amennyivel a korai észlelés növeli a gyógyulás valószínűségét, akkor a dohányzóknak nem lenne célszerű részt venniük egyetlen röntgenvizsgálaton sem. A vizsgálat kockázata alighanem valahol e két véglet között van. Ha a nagyságát pontosan ismernénk, meg tudnánk becsülni, hogy milyen gyakran kellene röntgenvizsgálatra járni.

Kis dózisok kísérleti vizsgálata
és az ebből való kockázatbecslés
alapvető nehézségei

A fenti példa is szemlélteti, hogy a dózis-hatás összefüggés megismerésének fontos következményei lehetnek. Korábban láttuk azt is, hogy a besugárzott emberi populációkból való következtetés több ok miatt is korlátokba ütközik. E korlátok miatt más eszközökhöz, pontosabban más kísérleti alanyokhoz, más élő rendszerekhez vagyunk kénytelenek fordulni, ha szeretnénk a kis dózisok hatását megérteni és egészségi kockázatukat megbecsülni. Az egyik lehetőséget az állatkísérletek jelentik, amelyek azt a problémát vetik fel, hogy az ott megfigyelt jelenségek és még inkább az ott mért dózis-hatás összefüggések hogyan alkalmazhatóak emberekre. Még ha a jelenségek egy megfelelően választott állatfajnál hasonlóak is, a szervezetszintű dózis-hatás összefüggések alighanem különbözőek a különböző fajoknál.

Egy másik kísérleti rendszert jelentenek az emberből elkülönített sejtek, esetleg szövetek, amelyek azt a kihívást állítják elénk, hogy a különböző szerveződési szinteken megfigyelhető jelenségek között találjunk kapcsolatot. Miután a különböző szerveződési szintek egymásra épülnek, legalább elviekben remélhetjük, hogy ezek az összefüggések léteznek, még ha nem is nyilvánvalóak.

Az említett módszerekkel számos olyan jelenséget sikerült megfigyelni, amelyek azt mutatják, hogy az adott kísérleti rendszerben a dózis-hatás összefüggések nem lineárisak a kis dózis tartományban. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a kockázat dózisfüggése sem lineáris. Azt azonban nem szabad elfelejteni, hogy miután a kísérleti rendszer nem azonos azzal a rendszerrel, amelyre vonatkozóan meg szeretnénk határozni a kockázati görbét, a sugallásnál erősebb kifejezést nem használhatunk. A kérdés tehát az, hogy ezek a jelenségek hogyan mutatkozhatnak meg a szervezet szintjén. Mielőtt megnéznénk erre egy példát, ismerjünk meg néhány jelenséget, amelyek a kis dózisokra jellemzőek!

Kísérleti jelenségek, amelyek a kockázat nemlineáris dózisfüggését sugallják

Az ionizáló sugárzás kölcsönhatásba léphet a sejtek örökítőanyagával, esetünkben a DNS-sel. Ennek következtében a DNS-ben szerkezeti változások következnek be, sérülések keletkeznek. Nem kevés fehérje felel azért, hogy a DNS szerkezetét helyreállítsa, azonban ez esetenként azzal jár, hogy a DNS információtartalma megváltozik, azaz mutáció keletkezik. Miután a keletkező DNS-sérülések száma arányos a sugárterheléssel, továbbá feltételezhető, hogy a mutációk száma arányos a sérülések számával, a rákkockázat pedig a mutációk számával, belátható, hogy ha a DNS-sérülésekkel hozzuk kapcsolatba a kockázat növekedését, akkor könnyen eljutunk az LNT-modellhez. A fent említett kisdózis-jelenségeket azonban éppen az jellemzi, hogy kiváltásukhoz nincs szükség arra, hogy az ionizáló sugárzás a sejtmaggal kölcsönhatásba lépjen, és DNS-sérüléseket okozzon.

Vannak olyan jelenségek is, amelyek azt sejtetik, hogy a kis dózisok kockázatosabbak, mint amit a sugárvédelmi szabályozás feltételez. Az egyik ilyen jelenség lényege az, hogy sugárválaszt figyelhetünk meg olyan sejtekben, amelyek nem léptek kölcsönhatásba ionizáló sugárzással, csak olyan sejtekkel, amelyek kölcsönhatásba léptek ionizáló sugárzással. Ezt a jelenséget szomszédhatásnak nevezzük, hiszen a besugárzott sejtek szomszédaiban figyelhető meg. A szomszédsejtek sugárválasza persze hasonlóan összetett, mint az eltalált sejteké, így a bekövetkező változás e komplex válasz több elemében is mérhető, például a DNS-sérülések megjelenésében is. Ezek száma azonban jelentősen elmarad attól, ami a közvetlenül eltalált sejteket jellemzi. Részben emiatt a szomszédhatás jelentősége a dózis növekedésével csökken. Ha a sugárterhelés növekedése miatt már minden sejt kölcsönhatásba lép az ionizáló sugárzással, a szomszédhatás jelentősége elhanyagolhatóvá válik. Ebből adódik, hogy a szomszédhatás kísérleti megfigyelése azt sugallja, hogy kis dózisoknál a kockázat meredekebben növekszik annál, amit az atombombák túlélőinek felmérése nagy dózisoknál mutat (1. ábra 1. szaggatott vonal).

1. ábra • Az LNT-modell és esetleges alternatívái. A keresztek besugárzott populációkban megfigyelt gyakoriságokat szimbolizálnak, amelyek azt mutatják, hogy a kockázat dózisfüggése lineáris (folytonos vonal). A sugárvédelmi szabályozás ennek a kiterjesztését alkalmazza kis dózisoknál is (1. szaggatott vonal). Egyes jelenségek (például szomszédhatás, genomikai instabilitás) ennél nagyobb kockázatot sugallnak (2. szaggatott vonal), míg más jelenségek (például adaptív válaszok) ennél kisebbet (3. szaggatott vonal), akár olyat, amely a negatív tartományban is megfordul

(4. szaggatott vonal). Utóbbi már a kis dózisok kockázatcsökkentő hatását jelentené.

A szomszédhatás a sugárválasz besugárzástól térben távol megjelenő formájának tekinthető. Ugyanakkor a besugárzás és a hatás megjelenése nemcsak térben, hanem időben is elkülönülhet. Ennek példája a sugárzás által indukált genomikai instabilitás is, amely azt jelenti, hogy a besugárzott sejt utódaiban a mutációk keletkezési gyakorisága, azaz az egységnyi idő alatt újonnan keletkező mutációk száma jelentősen nagyobb a be nem sugárzott sejt utódaihoz képest. Ez is egy olyan jelenség, amely azt sugallja, hogy a kis dózisok kockázata nagyobb lehet annál, mint amit a nagy dózisoknál megfigyelt rákgyakoriságok alapján várnánk (1. ábra 2. szaggatott vonal).

Ugyanakkor vannak olyan jelenségek is, amelyek inkább azt sejtetik, hogy a kis dózisok kevésbé kockázatosak, mint amit a sugárvédelmi szabályozás feltételez. Ezek közé tartoznak az

adaptív válaszok is. Sokféle kísérleti rendszerben megfigyelhető, hogy ha egy nagyobb sugárterhelést megelőz egy kisebb, akkor a káros hatás kisebb, mintha csak a nagy sugárterhelés következett volna be. Ez azt jelenti, hogy a kis dózisok nyomán csökken a későbbi besugárzások kockázata. Ez már önmagában azt sugallja, hogy a kockázat a dózis függvényében lassabban nő, mint amit a nagy dózisoknál megfigyelt rákgyakoriságok alapján várnánk (1. ábra 3. szaggatott vonal). Ha azonban ehhez hozzávesszük azokat az állatkísérleteket, amelyek azt mutatják, hogy a kis dózisú besugárzások hatása akkor is pozitív, ha nincs később nagy dózisú besugárzás, akkor az már azt is jelentheti, hogy a kis dózisok nem csupán kevésbé növelik a kockázatot, mint várnánk, hanem egyenesen csökkentik azt (1. ábra 4. szaggatott vonal).

Hiperszenzitivitás kis dózisoknál
és a kialakuló mutációk számának
minimalizálása

Egy másik, kis dózisoknál gyakran megfigyelt jelenség a hiperszenzitivitás, melynek egyik megnyilvánulási formája, hogy az osztódásra képes sejtek száma a sugárterhelés függvényében nem monoton csökken, hanem van egy lokális minimum (~0,3 Gy-nél), amit követően a dózis növekedésével nő az utódokat létrehozó sejtek száma. Előfordul az is, hogy minimum nincsen, de a kis dózisoknál (~0 és 0,3 Gy között) a túlélési görbe meredeksége jóval nagyobb, mint a valamivel nagyobb dózisoknál (~0,3 és 1 Gy között). A jelenség azért is érdekes, mert a túlélési görbe a hiperszenzitív tartományon kívül (~1 Gy felett) jól leírható egy exponenciális függvénnyel, melynek jellege a különféle sejteknél azonos, és a különböző sugárfajtáktól való függése is jól ismert, továbbá elméletileg is jól megalapozott. Emiatt az ettől való eltérés, anomália még szembetűnőbb.

2. ábra • Hiperszenzitivitás kis dózisoknál.

Az osztódásra képes sejtek hányada a sugárterhelés függvényében nem monoton csökken, hanem egy lokális minimum után a dózis növekedésével nő az utódokat létrehozó sejtek száma. Nagy dózisoknál (~1 Gy felett) a túlélési görbe jól leírható egy exponenciális függvénnyel.
 

Ha a jelenséget önmagában nézzük, akkor az lehet az érzésünk, hogy a kis dózisok kockázata nagyobb, mint amit a nagy dózisoknál megfigyelt rákgyakoriság alapján várnánk, hiszen egységnyi dózis hatása sokkal nagyobb a kis dózisoknál, mint a valamivel nagyobbaknál. A kis dózisok nagy hatása azonban alapvetően az adott kísérleti rendszerre igaz, a jelenség szerepe az egyéni szintű rákkockázatban a korábbiakhoz hasonlóan egyáltalán nem nyilvánvaló. Meg kellene vizsgálnunk, hogy a szerveződés felsőbb szintjein milyen következményei vannak ennek a sejtszintű jelenségnek. Miután azonban a szervezetszintű válasz nagyon távol áll a sejtszintűtől, erre egyelőre nem vállalkozhatunk. Helyette csak egy szerveződési szintet lépünk, és azt vizsgáljuk meg, hogy a szövet vonatkozásában milyen következményei lehetnek a hiperszenzitív sugárválasznak.

Az első gondolat, amit meg kell fontolnunk az, hogy miközben a sejtpusztulás egy egysejtű élőlény esetén mindenképpen káros hatásnak tekintendő, addig ez korántsem egyértelmű egy többsejtű élőlényben. Sőt, a szervezetben gyakran éppen az okozza a bajt, hogy egyes sejtek megpróbálják elkerülni a szabályozott sejtpusztulást, és ehelyett a környező szövetre való tekintet nélkül és korlátok nélkül folytatják az osztódást, aminek nyomán daganat jelenik meg a szervezetben. Ebből a szemszögből nézve a megfelelő sejtek pusztulása kimondottan előnyös lehet a többsejtű élőlény számára.

3. ábra • Hogyan okozhat az ionizáló sugárzás mutációkat? A bal oldali ábrán a függőleges csíkozású sejt kölcsönhatásba lép az ionizáló sugárzással, aminek nyomán DNS-sérülések, majd mutációk keletkeznek benne. A jobb oldali ábrán a ferdén csíkozott sejtet éri sugárzás, az elpusztul, de a mellette álló függőleges csíkozású sejt emiatt osztódik, ami mutációkhoz vezet (a nyíl jelzi a pótlást, aminek nyomán két függőleges csíkozású sejt jelennék meg, de ezt nem ábrázoltuk).

Ugyanakkor fontos azt is látni, hogy ha feltételezzük a sejtszám állandóságát a szövetben, akkor egy-egy sejt pusztulása egy-egy többletosztódást is maga után von. Miután a spontán mutációk többsége a sejtosztódás kapcsán keletkezik, így közvetve a sejtek pusztulása is mutációkat eredményez. Bár az ionizáló sugárzás mutagén voltát többnyire azzal magyarázzák, hogy a sugárzás növeli a DNS-sérülések és ezen keresztül a mutációk számát is, ha a sugárzás hatékonyan pusztít el sejteket, akkor a sejtpusztulás miatti többletosztódásokon keresztül is hozzájárulhat a mutációk számának növekedéséhez. Előttünk áll tehát két folyamat, amelyeken keresztül a sugárzás növeli a mutációk számát, és ezen keresztül növelheti a rákkockázatot is.

A kis dózis hiperszenzitivitás kapcsán megfigyelhető, hogy a különböző dózistartományokban különböző folyamatok aktiválódnak az élő sejtben. Az osztódási képesség kezdeti meredek csökkenése a programozott sejthalálhoz kapcsolódik, míg abban a tartományban, ahol az osztódási képesség nő a dózis függvényében, a DNS-sérülések javítása válik intenzívvé. Előttünk áll tehát két folyamat, amely ugyan különböző dózistartományokban különböző intenzitású, de közös abban, hogy sejtek vagy DNS-sérülések eltüntetésével hozzájárulnak a mutációk számának csökkentéséhez.

A szakirodalomban olvashatunk arról, hogy az élő szervezet egyes tulajdonságai magyarázhatóak azzal, hogy hozzájárulnak a rákkockázat csökkentéséhez. Emiatt is felvetődik annak a lehetősége, hogy a sejtszinten megfigyelt hiperszenzitív válasz valójában egy magasabb szintű optimalizáció következménye: az élő igyekszik minimalizálni a mutációk számát, és ezen keresztül csökkenteni a rákkockázatot. A sugárterhelés hatására a sejtekben kialakulnak sérülések, amelyek mutációkhoz vezethetnek. A különböző sejtekben azonban nem azonos mennyiségű sérülés keletkezik, emiatt pedig érdemes lehet egyes sejteket hagyni elpusztulni, ami ugyan azt vonja maga után, hogy más sejteknek osztódással kell pótolni őket, de ez járhat kevesebb mutációval, mint amennyit megtakarít a szövet a sérült sejt kiiktatásával. Ugyanakkor a sejtek fogyásával egyre kevesebb sejtnek kell egyre többet pótolnia, ami egyre „költségesebb”: az újabb és újabb sejtek likvidálása egyre több mutációt eredményez. A mutációk minimális szinten tartása az optimális számú sejt elpusztításával vezethet egy hiperszenzitív válaszhoz, ahol az osztódásra képes sejtek száma nem monoton módon változik a dózis függvényében.

Ha viszont a mutációk minimalizálása magyarázza a hiperszenzitivitást, akkor nem csupán arról van szó, hogy a hiperszenzitivitás miatt a kockázat nagyobb, mint amit az atombombák túlélőinek felmérése alapján várunk. Ehelyett arra a következtetésre juthatunk, hogy a kis dózisok kockázata ennél kisebb. Van ugyanis egy dózistartomány, ahol az élő képes csökkenteni a besugárzás következményeit, miközben az exponenciális csökkenésű túlélési hányadot jellemző dózistartományban erre sokkal kevésbé van lehetősége.

Lehetséges tehát, hogy miközben az élő rendszer szabályozása sejtszinten hiperszenzitivitásként mutatkozik meg, szövetszinten már az érzékenység csökkenéséről, sőt csökkentéséről van szó. Mindebből jól látszik, hogy egy magasabb szerveződési szinten értelmet nyerhet egy alacsonyabb szerveződési szinten meglepő és nehezen megfogható jelenség. A megértésben pedig kulcsszerepet játszhat a biológiai folyamatok matematikai modellezése, amely összekapcsolja a különböző szerveződési szinteken megfigyelhető jelenségeket.
 

Madas Balázs Gergely publikációt megalapozó kutatása a TÁMOP 4.2.4.A/1-11-1-2012- 0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése országos program című kiemelt projekt keretében zajlott (A2-EPFK-13-0160). A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg. A kutatást a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal is támogatta (VKSZ 14-1-2015-0021).
 

Kulcsszavak: ionizáló sugárzás, kis dózis hiperszenzitivitás, LNT-modell, mutáció, sugárvédelem